Chromosomes et anomalies chromosomiques

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LES CHROMOSOMES:

  • Correspondent à une configuration spatiale de la chromatine nucléaire
  • Sont responsables du stockage, de la transmission et de l’expression des informations du patrimoine héréditaire.
  • Sont constitués d’ADN et de protéines (histones et protéines nécessaires à la réplication…)
  • Sont en nombre de 46 chez l’homme.


STRUCTURE DU CHROMOSOME METAPHASIQUE:

La morphologie des chromosomes est variable au cours de la mitose.
Ils sont bien visibles en métaphase et sont constitués de deux chromatides réunis par le centromère.
Le centromère est une constriction primaire ou étranglement localisé.
De part et d’autre se trouvent les bras du chromosome : court (p) e t long (q).
La position du centromère (médian, submédian, télocentriqueou acrocentrique) définit l’indice centromérique : p/(p+q)
Les télomères sont situés aux extrémités des chromosomes.
Le nombre et la morphologie des chromosomes à la métaphase sont caractéristiques de l’espèce.
L’analyse des chromosomes se fait essentiellement sur des mitoses e n métaphase. Pour cela il faut utiliser des cellules en culture pour étudier le caryotype.

LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES:

Ne   sont   envisagées    que   les   anomalies   chromosomiques constitutionnelles, présentes dès la naissance, qu’elles soient transmises par les parents ou apparues « de novo » chez le sujet porteur.

  1. Anomalies au début de la grossesse   60%
  2. Fin du 6ème mois                                     5%
  3. Mort né                                                       8%

Dans les produits  d’avortement, 1 enfant  sur  200  présente  une anomalie.
La  majorité des  anomalies chromosomiques sont éliminées spontanément  (avortement).

A  –  Fréquence des  anomalies  chromosomiques:

1 – Dans les avortements spontanés:
La distribution des anomalies chromosomiques  est très différente de celle observée chez les nouveau-nés. Les plus fréquentes sont en effet

  • Le Turner (45, XO)  :                     18%
  • La triploïdie                                     17%
  • La trisomie 16  :                             15%
  • Les autres trisomies (13, 18, 21):  9%
  • La tétraploïdie:                                  6%

Enfin toutes les autres anomalies: 35% environ.


2- Chez les nouveau-nés nouveau-nés
1 sur 200 présente  une anomalie chromosomique de nombre ou de structure. Parmi celles-ci
– 1/3 sont équilibrées sans traduction clinique
– 1/3 sont des dysgonosomies à révélation tardive
– 1/3 comportent un retentissement phénotypique à la naissance avec

# 85% d’anomalies de nombre (30% de trisomies 21)
# 15% d’anomalies de structure déséquilibrées.

Pathologie chromosomique constitutionnelle  l’incidence des anomalies chromosomiques chez les nouveau-nés est la suivante:

* Anomalies des autosomes
– Trisomie 13    1/15000
– Trisomie 18    1/15000 à  1/10000
– Trisomie 21    1/750

* Anomalies des chromosomes sexuels
-47,XXX   1/1000 à 1/2000
-47,XXY    1/1000
-47,XYY     0,6 à 1/1000
– 45, XO    1/5000 à  1/7500

* Réarrangements de structure
– équilibrés        1/500
– déséquilibrés  1/2000

B – Mécanisme des anomalies chromosomiques:

Les anomalies des chromosomes peuvent concerner leur nombre  ou leur structure

1 – Les anomalies du nombre des chromosomes

a – Définition
Un caryotype euploïde signifie que le nombre des chromosomes est un multiple de N
N étant le nombre de chromosomes dans un gamète haploïde normal, un caryotype aneuploide est une caryotype où le nombre de chromosomes n’est pas euploïde, où il existe soit
– Une copie supplémentaire d’un chromosome (Exemple : Trisomie)
– Une absence d’un chromosome (Exemple  monosomie).

b – Les aneuploidies
Elles résultent toutes d’une non-disjonction (défaut de la séparation normale des chromosomes pendant la division cellulaire).
Elles peuvent survenir pendant la méiose, au cours de la première ou de la deuxième division méiotique.
Dans les deux cas l’aneuploïdie est homogène, car elle touche toutes les cellules de l’individu.
Dans une cellule somatique normale, le nombre des chromosome est diploïde ou 2N.
Le caryotype pour une trisomie 21 peut s’écrire 47XY+21 ou 47 XX + 21
Les causes de ces non disjonctions sont inconnues, mais l’âge maternel peut être impliqué: ainsi pour la trisomie 21, lorsque l’âge maternel est élevé, la non disjonction est toujours  d’origine  maternelle  et survient  lors de la première division méiotique.

Les trisomies sont les plus fréquentes, les monosomies sont les plus rares (incompatibles avec la vie).
Il existe aussi des tétrasomies, ou même des pentasomies, pouvant toucher les chromosomes sexuels (beaucoup plus rares)   48, XXXX  ou 49, XXXXX

Les non disjonctions peuvent également survenir après la fécondation ce sont des non-disjonctions mitotiques.
Dans ce cas l’aneuploïdie n’est plus homogène, mais en mosaïque, ne concernant qu’une partie des cellules de l’individu
# Les mosaïques se définissent ainsi par l’existence d’au moins deux populations  cellulaires  (parfois  plus) de caryotypes  différents,  mais  de contenus génétiques identiques chez un même individu.

# La population cellulaire anormale est d’autant plus représentée  que l’accident s’est produit tôt après la fécondation. Il existe très souvent une répartition  tissulaire variable de clones normaux et anormaux. Par conséquent, il faut être très prudent  dans la corrélation  caryotype-phénotype.
# Les mosaïques touchent le plus souvent les chromosomes sexuels et peuvent s’associer à certaines anomalies de la structure des chromosomes, comme les anneaux.

#   Du point de vue de la nomenclature,  un caryotype  en mosaïque s’écrira par exemple

45, XO
46, XX
47, XXX en mentionnant le pourcentage de chacune des trois populations cellulaires.

c – Les anomalies, du nombre des chromosomes, dites euploïdes
Elles sont toutes un multiple du nombre des chromosomes  dans un gamète haploïde.
La plus fréquente est la triploïdie qui comporte 3 N chromosomes soit 69.
Résultat  fausses couches ou survie de quelques jours.
Plusieurs  mécanismes  sont invoqués  pour expliquer  une triploïdie homogène
# Une digynie d’origine maternelle: le gamète  des diploïdes par malségrègation et non expulsion du deuxième globule polaire.
# Une diandrie d’origine paternelle: l’ovule est alors fécondé par deux spermatozoïdes (65% des cas) ou par un spermatozoïde ayant subi une non disjonction méiotique (25 % des cas).

2 – Les anomalies de la structure des chromosomes

a – Les anomalies portant sur un seul chromosome
On distingue deux types
– Les anomalies  déséquilibrées,  donnant  un retard  mental  et des malformations.
– Les anomalies  équilibrées,  qui n’altèrent  pas le phénotype  de l’individu mais peuvent avoir un retentissement dans sa descendance.

# Les anomalies déséquilibrées

– Les délétions : ce sont des pertes de segments chromosomiques. Elles peuvent  être  interstitielles  ou terminales,  et réalisent  une monosomie partielle
– Les microdélétions    ce sont  des  pertes  de  petits  segments chromosomiques, qu’on ne peut mettre en évidence que par la technique de prophase  et confirmer  par  les techniques  d’hybridation  et de biologie moléculaire
Les délétions et microdélétions surviennent  le plus souvent de novo mais elles peuvent être héritées à partir de translocations parentales.
– Les duplications  : elles  peuvent  être  directes  et réaliser  des duplications en tandem ou inversées et donner des duplications en miroir. Elles correspondent à des trisomies partielles
Elles peuvent survenir de novo mais sont plus souvent héritées à partir de translocations parentales.
– Les anneaux  ils résultent de deux cassures, l’une sur le bras court, l’autre  sur le bras long du chromosome,  suivies  d’un recollement  des extrémités contenant le centromère.
Les caryotypes sont toujours en mosaïque, en raison des difficultés des anneaux à subir une division cellulaire (les centromères se séparent mais pas les chromatides). Il existe donc plusieurs populations cellulaires
· Certaines comportent l’anneau, exemple : 46, XX, r (18) (pour un anneau du 18)
· D’autres l’ont perdu exemple  45, XX,-18.
· D’autres ont 2 anneaux, comme par exemple  47, XX  r(18) r(18).
– Les isochromosomes   ils proviennent  d’une division centromérique anormale (transversale), et aboutissent à une duplication du bras court et une délétion du bras long (iso p), ou à l’inverse (iso q).

#  Les anomalies équilibrées

Elles sont représentées par les inversions chromosomiques. Elles résultent  de  deux  cassures sur le même chromosome suivies d’un recollement après une rotation de 180° du segment intercalaire
On en distingue deux types

* Les inversions paracentriques
Elles concernent un seul bras du chromosome.
Elles sont sans conséquences sur la descendance.
Elles sont soit héritées telles quelles sont, et elles conduisent à de fausses couches.
Elles peuvent être source de non-disjonction, d’anomalies de recombinaison

* Les inversions précentriques
Elles intéressent les centromères.
Elles peuvent être héritées telles quelles, et sont sans conséquences pour le sujet qui en hérite.
Dans presque 10 % des cas, elles peuvent conduire à des anomalies.
Les inversions équilibrées (ni perte ni gain de matériel génétique) sont sans conséquence sur le phénotype

b – Les anomalies portant sur deux chromosomes:
ce sont les translocations. On distingue deux formes principales
– Les translocations réciproques
– Les translocations robertsoniennes

# Les translocations réciproques :

elles résultent d’un échange de segments de chromatides entre deux chromosomes de deux paires différentes. Elles sont retrouvées chez un couple sur 250.
Parmi les couples porteurs
* 25% des sujets sont de phénotype normal et de caryotype normal.
* 25% des sujets sont de phénotype normal et de caryotype transloqué équilibré.
* 50% des sujets ont phénotype normal et un caryotype  transloqué déséquilibré.
Le risque de déséquilibre est le plus souvent nettement  inférieur a u risque de 50 %, du fait de la sélection (fausses couches…) (Fig.5).

#  Les translocations  robertsoniennes  ou fusions  centriques

elles intéressent les chromosomes acrocentriques (groupe D : 13,14, 15 et groupe G 21,22) qui ont tendance à s’agréger pendant la méiose.
Il se produit une cassure sur les deux chromosomes  au niveau du centromère, avec fusion des bras longs des chromosomes intéressés et perte des bras courts.

Le caryotype ne comporte que 45 chromosomes puisqu’il y a perte d’un chromosome des deux intéressés. (Fig.6).

c- Les anomalies touchant plus de deux chromosomes:
elles sont essentiellement  le fait de maladies  où il existe des anomalies  de réparations de l’ADN.
Elles  sont  accompagnées   de  cassures   chromosomiques,   d’une augmentation  des échanges de chromatides  soeurs  ou des anomalies  de structures spécifiques mais ne touchant pas toutes les cellules.

d- Les zones de fragilité chromosomique:
enfin des zones de fragilité chromosomique ont été décrites sur de nombreux chromosomes en des points spécifiques.
Les syndromes  de l’X fragile correspondent  à une pathologie  bien précise.
Plusieurs événements se produisent successivement en 3 générations
1ère  génération : il se produit chez le grand père  maternel  une mutation d’un allèle sur  le chromosome X par insertion  de 150 à 400 nucléotides (triplets), mutation par expansion.
2ème génération transmission de l’alIèle muté aux filles conductrices avec méthylation de I’X inactif.
3ème génération l’allèle muté est transmis au malade.

e- Étiologie  des  anomalies  chromosomiques

  1. Remaniements chromosomiques parentaux
  2. Maladie de la réparation de l’ADN.
  3. L’âge maternel.

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