Adrénoleucodystrophie

Qu’est-ce que l’ALD et l’AMN ?

• HISTORIQUE

SCHILDER a été le premier, en 1912, à décrire une maladie caractérisée cliniquement par un processus progressif et implacable de détérioration neurologique et mentale, ainsi que pathologiquement par des zones de démyélinisation touchant la substance blanche du cerveau.

En 1923, SIEMERLING et CREUTZFELDT ont signalé une maladie de SCHILDER avec insuffisance surrénale.

L’adrénoleucodystrophie est le nom moderne proposé par BLAW, en 1970, de la maladie décrite pour la première fois par SIEMERLING et CREUTZFELDT et qui associe une dégénération de la substance blanche du système nerveux central et périphérique type maladie de SCHILDER à une insuffisance surrénalienne d’expression clinique variable.

• DÉFINITION

Le mot adrénoleucodystrophie a trois composants qui définissent ses caractéristiques essentielles. L’abréviation « ALD » est fréquemment employée, et sera utilisée ici.

1) « Adréno » – Ceci se rapporte aux glandes surrénales qui sont des glandes endocrines situées près des reins. Elles produisent la cortisone et d’autres stéroïdes. Quand les glandes surrénales ne fonctionnent pas, on dit qu’une personne a la maladie d’Addison (d’après le nom d’un médecin anglais du 19ème siècle). La maladie d’Addison peut avoir diverses causes. L’ALD est l’une d’elles. Le dosage des acides gras à très longue chaîne qui est décrit ci-dessus permet de déterminer si l’ALD est la cause de la maladie d’Addison.
L’insuffisance surrénalienne peut être soignée facilement et efficacement.

2) »Leuco » – est le mot grec qui signifie « blanc ». Cela correspond au fait que la substance blanche du cerveau est impliquée dans l’ALD. La substance blanche est blanche parce qu’elle contient une substance complexe appellée myéline. La myéline est un tissu isolant qui entoure les fibres nerveuses, de la même manière que la gaine isolante d’un fil électrique. La principale anomalie dans l’ALD est la désintégration de cette myéline.

3) « Dystrophie » – ce mot aussi vient du grec et signifie croissance perturbée.
Dans le langage médical habituel, le mot dystrophie est employé pour les désordres d’origine génétique qui conduisent à une invalidité lentement progressive. La dystrophie musculaire est une autre maladie classée généralement dans cette catégorie. Elle afffecte essentiellement les muscles et n’a rien à voir avec l’ALD.

L’ADRÉNOLEUCODYSTROPHIE (ALD) est une affection d’origine génétique, liée au chromosome X. Elle frappe le plus souvent les garçons vers l’âge de 7 à 12 ans. La moitié des garçons d’une famille atteinte en sont frappés. Son évolution dramatique est marquée par une détérioration rapide des fonctions cérébrales conduisant à la mort en moins de 3 ans. Les adultes peuvent être également touchés avec une atteinte qui touche essentiellement la moelle épinière et qui ressemble à la Sclérose en plaques.

En France, un nouveau cas est diagnostiqué tous les 20 jours et l’on peut estimer qu’au moins 600 personnes sont atteintes de cette maladie.

• ASPECTS PHÉNOTYPIQUES

En 1923, SIEMERLING et CREUTZFELDT rapportèrent le cas d’un petit garçon âgé de 7 ans, qui allait bien de l’âge de 3 à 4 ans lorsque fut noté, pour la première fois, une mélanodermie. A l’âge de 6 ans et demi, il commença à présenter des troubles du comportement, des anomalies du langage et une instabilité de la marche. En quelques mois, il devint spastique, puis incapable de marcher, et d’avaler, et décéda à l’âge de 7 ans.

Ce tableau clinique, qui correspond à la FORME CÉRÉBRALE INFANTILE DE L’ALD-X, la plus fréquemment observée, ne représente qu’une des formes cliniques de cette maladie. En effet, différents phénotypes cliniques (manifestations physiques de l’anomalie génétique) peuvent être observés dans une même famille.

1) les FORMES CÉRÉBRALES INFANTILES OU JUVÉNILES, débutent dans 85% des cas par des signes neurologiques :
-troubles du comportement et difficultés intellectuelles.
-surdité.
-approximativement 30% des patients présentent des crises convulsives qui peuvent être inaugurales.
-plus de 85% des patients ont une diminution de la réponse du cortisol plasmatique à l’ACTH (hormone hypophysaire contrôlant entres autres l’activité des surrénales), ce qui reflète une insuffisance surrénalienne. Celle-ci est souvent limitée cliniquement à une mélanodermie, mais une insuffisance surrénale aiguë peut révéler l’ALD-X dans 15% des cas. Une fois que les signes neurologiques deviennent évidents, l’évolution est souvent rapide, avec apparition de signes pyramidaux et cérébelleux, entraînant un ÉTAT VÉGÉTATIF EN 2 ANS. L’enfant est alors incapable de se mouvoir, de parler, de voir et de s’alimenter. Il peut rester dans cet état plusieurs années, mais LE DÉCÈS INTERVIENT GÉNÉRALEMENT DANS LES 5 ANNÉES QUI SUIVENT L’APPARITION DES SIGNES NEUROLOGIQUES. Le scanner ou l’Imagerie par Résonance Magnétique (I.R.M.) montrent des lésions de démyélinisation qui prédominent dans les lobes pariétaux et occipitaux du cerveau.

2) L’ADRÉNOMYÉLONEUROPATHIE (AMN) débute habituellement entre 20 et 30 ans, chez un homme jusque-là en bonne santé, par des troubles de l’équilibre, une raideur des jambes, et des signes d’insuffisance surrénale. L’atteinte neurologique est lentement progressive en 5 à 15 ans.
La sévérité des troubles del’équilibre nécessite alors souvent l’utilisation d’une canne ou d’une chaise roulante. L’examen neurologique révèle une paraplégie spastique et une atteinte des cordons postérieurs de la moelle. La vitesse de conduction motrice des nerfs périphériques peut être réduite. Les fonctions intellectuelles sont préservées quoiqu’une étude neuropsychologique détaillée puisse mettre souvent en évidence des déficits cognitifs. Alors que le scanner reste normal, l’I.R.M. montre dans environ 30% des cas des anomalies de la substance blanche cérébrale.

3) LES FORMES ADULTES CÉRÉBRALES ressemblent à une schizophrénie ou une démence, avec ou sans signes neurologiques. Les fonctions surrénaliennes peuvent rester normales et l’atteinte de la substance blanche démontrée par le scanner ou l’I.R.M. est souvent le seul élément qui puisse orienter vers une ALD-X avant que celle-ci soit confirmée par les tests biochimiques.

4) L’INSUFFISANCE SURRÉNALE accompagne les différents modes de présentation de l’ALD-X. Elle peut résumer à elle seule l’expression de la maladie.

5) 20% DES FEMMES HÉTÉROZYGOTES présentent des signes neurologiques qui ressemblent à ceux observés dans l’AMN. Le diagnostic le plus souvent évoqué est celui de sclérose en plaques qui n’est remis en question que si on identifie un sujet mâle atteint de l’une des formes de l’ALD dans la famille.

6) LES FORMES ASYMPTOMATIQUES existent : certaines personnes présentent l’anomalie biochimique de l’ALD-X sans aucune manifestation clinique. Ainsi, des hommes âgés de plus de 60 ans peuvent très bien ne présenter aucun signe clinique.

• DIAGNOSTIC ET DÉPISTAGE

Le diagnostic est encore trop rarement fait. Il ne nécessite que 2 ml de sang pour doser les acides gras à très longue chaîne qui s’accumulent anormalement et sont responsables des lésions neurologiques.

On peut dépister la maladie avant que n’apparaissent les premiers symptômes et dépister également les femmes qui peuvent transmettre la maladie. Un diagnostic anténatal est également possible.

• LES POSSIBILITÉS THÉRAPEUTIQUES

On peut, avec un régime alimentaire particulier, corriger l’anomalie biochimique dans le sang. Il est capital de le débuter le plus tôt possible et si possible avant que n’apparaissent les premiers signes neurologiques pour espérer modifier l’évolution naturelle de la maladie.

Avec une autre approche, un premier résultat très encourageant a déjà été obtenu en greffant à un patient la moelle osseuse de son frère non atteint.

• LA RECHERCHE

Le gène de l’ALD a été isolé sur la région Xq28 du chromosome X.

Une équipe française (Dr AUBOURG à l’Hôpital Saint-Vincent-de-Paul à Paris, Dr MANDEL à Strasbourg), après la découverte du gène, poursuit ses travaux selon 3 axes :

1) l’identification des mutations du gène qui permettra non seulement de proposer un conseil génétique fiable aux familles mais aussi d’apporter des renseignements importants sur la nature de la protéine codée par le gène de l’adrénoleucodystrophie.

2) la mise au point d’un modèle animal atteint d’ALD par les techniques de génie génétique. Ce modèle est indispensable pour pouvoir proposer de nouvelles approches de traitement.

3) la mise au point d’une approche de thérapie génique qui reposera d’abord sur le transfert du gène normal de l’ALD dans les cellules de la moelle osseuse puis ultérieurement directement dans les cellules du cerveau et de la moelle épinière.

Orpha