Chromosomes et anomalies chromosomiques

9 septembre 2024

LES CHROMOSOMES:

Correspondent à une configuration spatiale de la chromatine nucléaire
Sont responsables du stockage, de la transmission et de l’expression des informations du patrimoine héréditaire.
Sont constitués d’ADN et de protéines (histones et protéines nécessaires à la réplication…)
Sont en nombre de 46 chez l’homme.

STRUCTURE DU CHROMOSOME METAPHASIQUE:

La morphologie des chromosomes est variable au cours de la mitose.
Ils sont bien visibles en métaphase et sont constitués de deux chromatides réunis par le centromère.
Le centromère est une constriction primaire ou étranglement localisé.
De part et d’autre se trouvent les bras du chromosome : court (p) e t long (q).
La position du centromère (médian, submédian, télocentriqueou acrocentrique) définit l’indice centromérique : p/(p+q)
Les télomères sont situés aux extrémités des chromosomes.
Le nombre et la morphologie des chromosomes à la métaphase sont caractéristiques de l’espèce.
L’analyse des chromosomes se fait essentiellement sur des mitoses e n métaphase. Pour cela il faut utiliser des cellules en culture pour étudier le caryotype.

LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES:

Ne sont envisagées que les anomalies chromosomiques constitutionnelles, présentes dès la naissance, qu’elles soient transmises par les parents ou apparues « de novo » chez le sujet porteur.

Anomalies au début de la grossesse 60%
Fin du 6ème mois 5%
Mort né 8%

Dans les produits d’avortement, 1 enfant sur 200 présente une anomalie.
La majorité des anomalies chromosomiques sont éliminées spontanément (avortement).

A – Fréquence des anomalies chromosomiques:

1 – Dans les avortements spontanés:
La distribution des anomalies chromosomiques est très différente de celle observée chez les nouveau-nés. Les plus fréquentes sont en effet

Le Turner (45, XO) : 18%
La triploïdie 17%
La trisomie 16 : 15%
Les autres trisomies (13, 18, 21): 9%
La tétraploïdie: 6%

Enfin toutes les autres anomalies: 35% environ.

2- Chez les nouveau-nés nouveau-nés
1 sur 200 présente une anomalie chromosomique de nombre ou de structure. Parmi celles-ci
– 1/3 sont équilibrées sans traduction clinique
– 1/3 sont des dysgonosomies à révélation tardive
– 1/3 comportent un retentissement phénotypique à la naissance avec

# 85% d’anomalies de nombre (30% de trisomies 21)
# 15% d’anomalies de structure déséquilibrées.

Pathologie chromosomique constitutionnelle l’incidence des anomalies chromosomiques chez les nouveau-nés est la suivante:

* Anomalies des autosomes
– Trisomie 13    1/15000
– Trisomie 18    1/15000 à 1/10000
– Trisomie 21    1/750

* Anomalies des chromosomes sexuels
-47,XXX   1/1000 à 1/2000
-47,XXY    1/1000
-47,XYY     0,6 à 1/1000
– 45, XO    1/5000 à 1/7500

* Réarrangements de structure
– équilibrés 1/500
– déséquilibrés 1/2000

B – Mécanisme des anomalies chromosomiques:

Les anomalies des chromosomes peuvent concerner leur nombre ou leur structure

1 – Les anomalies du nombre des chromosomes

a – Définition
Un caryotype euploïde signifie que le nombre des chromosomes est un multiple de N
N étant le nombre de chromosomes dans un gamète haploïde normal, un caryotype aneuploide est une caryotype où le nombre de chromosomes n’est pas euploïde, où il existe soit
– Une copie supplémentaire d’un chromosome (Exemple : Trisomie)
– Une absence d’un chromosome (Exemple monosomie).

b – Les aneuploidies
Elles résultent toutes d’une non-disjonction (défaut de la séparation normale des chromosomes pendant la division cellulaire).
Elles peuvent survenir pendant la méiose, au cours de la première ou de la deuxième division méiotique.
Dans les deux cas l’aneuploïdie est homogène, car elle touche toutes les cellules de l’individu.
Dans une cellule somatique normale, le nombre des chromosome est diploïde ou 2N.
Le caryotype pour une trisomie 21 peut s’écrire 47XY+21 ou 47 XX + 21
Les causes de ces non disjonctions sont inconnues, mais l’âge maternel peut être impliqué: ainsi pour la trisomie 21, lorsque l’âge maternel est élevé, la non disjonction est toujours d’origine maternelle et survient lors de la première division méiotique.

Les trisomies sont les plus fréquentes, les monosomies sont les plus rares (incompatibles avec la vie).
Il existe aussi des tétrasomies, ou même des pentasomies, pouvant toucher les chromosomes sexuels (beaucoup plus rares) 48, XXXX ou 49, XXXXX

Les non disjonctions peuvent également survenir après la fécondation ce sont des non-disjonctions mitotiques.
Dans ce cas l’aneuploïdie n’est plus homogène, mais en mosaïque, ne concernant qu’une partie des cellules de l’individu
# Les mosaïques se définissent ainsi par l’existence d’au moins deux populations cellulaires (parfois plus) de caryotypes différents, mais de contenus génétiques identiques chez un même individu.

# La population cellulaire anormale est d’autant plus représentée que l’accident s’est produit tôt après la fécondation. Il existe très souvent une répartition tissulaire variable de clones normaux et anormaux. Par conséquent, il faut être très prudent dans la corrélation caryotype-phénotype.
# Les mosaïques touchent le plus souvent les chromosomes sexuels et peuvent s’associer à certaines anomalies de la structure des chromosomes, comme les anneaux.

# Du point de vue de la nomenclature, un caryotype en mosaïque s’écrira par exemple

45, XO
46, XX
47, XXX en mentionnant le pourcentage de chacune des trois populations cellulaires.

c – Les anomalies, du nombre des chromosomes, dites euploïdes
Elles sont toutes un multiple du nombre des chromosomes dans un gamète haploïde.
La plus fréquente est la triploïdie qui comporte 3 N chromosomes soit 69.
Résultat fausses couches ou survie de quelques jours.
Plusieurs mécanismes sont invoqués pour expliquer une triploïdie homogène
# Une digynie d’origine maternelle: le gamète des diploïdes par malségrègation et non expulsion du deuxième globule polaire.
# Une diandrie d’origine paternelle: l’ovule est alors fécondé par deux spermatozoïdes (65% des cas) ou par un spermatozoïde ayant subi une non disjonction méiotique (25 % des cas).

2 – Les anomalies de la structure des chromosomes

a – Les anomalies portant sur un seul chromosome
On distingue deux types
– Les anomalies déséquilibrées, donnant un retard mental et des malformations.
– Les anomalies équilibrées, qui n’altèrent pas le phénotype de l’individu mais peuvent avoir un retentissement dans sa descendance.

# Les anomalies déséquilibrées

– Les délétions : ce sont des pertes de segments chromosomiques. Elles peuvent être interstitielles ou terminales, et réalisent une monosomie partielle
– Les microdélétions ce sont des pertes de petits segments chromosomiques, qu’on ne peut mettre en évidence que par la technique de prophase et confirmer par les techniques d’hybridation et de biologie moléculaire
Les délétions et microdélétions surviennent le plus souvent de novo mais elles peuvent être héritées à partir de translocations parentales.
– Les duplications : elles peuvent être directes et réaliser des duplications en tandem ou inversées et donner des duplications en miroir. Elles correspondent à des trisomies partielles
Elles peuvent survenir de novo mais sont plus souvent héritées à partir de translocations parentales.
– Les anneaux ils résultent de deux cassures, l’une sur le bras court, l’autre sur le bras long du chromosome, suivies d’un recollement des extrémités contenant le centromère.
Les caryotypes sont toujours en mosaïque, en raison des difficultés des anneaux à subir une division cellulaire (les centromères se séparent mais pas les chromatides). Il existe donc plusieurs populations cellulaires
· Certaines comportent l’anneau, exemple : 46, XX, r (18) (pour un anneau du 18)
· D’autres l’ont perdu exemple 45, XX,-18.
· D’autres ont 2 anneaux, comme par exemple 47, XX r(18) r(18).
– Les isochromosomes ils proviennent d’une division centromérique anormale (transversale), et aboutissent à une duplication du bras court et une délétion du bras long (iso p), ou à l’inverse (iso q).

# Les anomalies équilibrées

Elles sont représentées par les inversions chromosomiques. Elles résultent de deux cassures sur le même chromosome suivies d’un recollement après une rotation de 180° du segment intercalaire
On en distingue deux types

* Les inversions paracentriques
Elles concernent un seul bras du chromosome.
Elles sont sans conséquences sur la descendance.
Elles sont soit héritées telles quelles sont, et elles conduisent à de fausses couches.
Elles peuvent être source de non-disjonction, d’anomalies de recombinaison

* Les inversions précentriques
Elles intéressent les centromères.
Elles peuvent être héritées telles quelles, et sont sans conséquences pour le sujet qui en hérite.
Dans presque 10 % des cas, elles peuvent conduire à des anomalies.
Les inversions équilibrées (ni perte ni gain de matériel génétique) sont sans conséquence sur le phénotype

b – Les anomalies portant sur deux chromosomes:
ce sont les translocations. On distingue deux formes principales
– Les translocations réciproques
– Les translocations robertsoniennes

# Les translocations réciproques :

elles résultent d’un échange de segments de chromatides entre deux chromosomes de deux paires différentes. Elles sont retrouvées chez un couple sur 250.
Parmi les couples porteurs
* 25% des sujets sont de phénotype normal et de caryotype normal.
* 25% des sujets sont de phénotype normal et de caryotype transloqué équilibré.
* 50% des sujets ont phénotype normal et un caryotype transloqué déséquilibré.
Le risque de déséquilibre est le plus souvent nettement inférieur a u risque de 50 %, du fait de la sélection (fausses couches…) (Fig.5).

# Les translocations robertsoniennes ou fusions centriques

elles intéressent les chromosomes acrocentriques (groupe D : 13,14, 15 et groupe G 21,22) qui ont tendance à s’agréger pendant la méiose.
Il se produit une cassure sur les deux chromosomes au niveau du centromère, avec fusion des bras longs des chromosomes intéressés et perte des bras courts.

Le caryotype ne comporte que 45 chromosomes puisqu’il y a perte d’un chromosome des deux intéressés. (Fig.6).

c- Les anomalies touchant plus de deux chromosomes:
elles sont essentiellement le fait de maladies où il existe des anomalies de réparations de l’ADN.
Elles sont accompagnées de cassures chromosomiques, d’une augmentation des échanges de chromatides soeurs ou des anomalies de structures spécifiques mais ne touchant pas toutes les cellules.

d- Les zones de fragilité chromosomique:
enfin des zones de fragilité chromosomique ont été décrites sur de nombreux chromosomes en des points spécifiques.
Les syndromes de l’X fragile correspondent à une pathologie bien précise.
Plusieurs événements se produisent successivement en 3 générations
1ère génération : il se produit chez le grand père maternel une mutation d’un allèle sur le chromosome X par insertion de 150 à 400 nucléotides (triplets), mutation par expansion.
2ème génération transmission de l’alIèle muté aux filles conductrices avec méthylation de I’X inactif.
3ème génération l’allèle muté est transmis au malade.

e- Étiologie des anomalies chromosomiques

Remaniements chromosomiques parentaux
Maladie de la réparation de l’ADN.
L’âge maternel.

Admi NetGL